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伯明翰大学借助Olink发现和验证心房颤动相关循环血液中的生物标志物


概述:

心房颤动(AF)是造成心律失常或心律紊乱的最常见原因之一。AF患者更有可能出现血栓和患中风,然而这种严重的病症往往被发现得太晚。因此,对高危患者进行筛查,以便他们及时启动服用抗凝血药物进行预防是很重要的。


心电图是目前**能检测AF的方法。与AF相关的临床风险因素(如年龄较大、既往中风史、肥胖、高血压、糖尿病和心力衰竭等)被用来确定适合心电图筛查的亚人群。而这些风险因素单独或联合使用的预测能力不强,其确定需要专业知识,给有效筛查带来挑战。


为突破这一挑战,英国伯明翰大学的研究人员利用Olink 心血管panel对2014年至2016年间的638名医院患者的血液样本进行了心血管生物标志物的分析,并对患者的7个临床危险因素进行了评估。


研究发现,在所有的生物标志物中,有两个与中风最为相关,这两个指标是脑钠肽(BNP)和成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)。对三个简单的临床风险因素(年龄、性别和身体质量指数BMI)和两个生物标志物(BNP和FGF-23)进行简单的评估,就可以帮助识别AF患者,BNP和FGF-23也可能有助于对AF患者进行分层。


该研究结果发表在学术期刊European Heart Journal(影响因子:22.7上,题为《Data-driven discovery and validation of circulating blood-based biomarkers associated with prevalent atrial fibrillation》。



研究方案:

为了能够对AF特异性生物标志物进行数据驱动的分析,研究人员在一个未选择的患者队列中量化了40种心血管生物标志物。所有没有已知AF的患者都进行7天的动态ECG监测筛选出未诊断的AF。研究人员将生物标志物浓度与已知的AF临床风险因素相结合,以确定哪些标志物最能区分有房颤和没有房颤的患者。在二次分析中还包括与AF相关的影像学参数并使用逻辑回归和机器学习算法,以确定AF的稳健标志物。


研究团队将连续招募的720名患者队列按时间顺序划分,比例约为60:40(发现队列:患者1-450;验证队列:患者451-720),利用Olink心血管panel I (CVD I)分析了发现队列,心血管panel II(CVD II)用于验证队列,两个panel之间的40个重叠蛋白被纳入主要分析。

利用来自发现队列的数据,对40个生物标志物和7个临床风险因素[年龄、性别、高血压、心力衰竭、卒中或短暂性缺血发作史、肾功能和体重指数(BMI)]进行变量选择。使用逻辑回归和机器学习,所选的生物标志物和临床风险因素与AF在发现队列中的关联性进行建模,随后在验证队列中进行评估。使用整个发现数据集对交叉验证中的**模型进行训练,并在验证数据集上进行评估,其性能也通过AUC进行评估。


结果解析:

BNP和FGF-23的升高与AF有关,可提高AF患者的检出率



图一,逻辑回归模型预测房颤的几率(发现队列)。

三个临床风险因素(年龄、性别和体重指数)和两个生物标志物(BNP和FGF-23)与发生房颤的几率增加相关,而生物标志物TRAIL-R2与发生房颤的几率降低相关。


图二,比较有房颤和无房颤患者的生物标志物水平(BNP和FGF-23)。


通过机器学习和敏感性分析进行验证


图三,使用随机森林法进行特征选择。

最初纳入7个临床危险因素和40个生物标志物。使用随机森林进行后向选择,以确定具有**AUC的模型。在**模型中选择了25个变量(绿色为4个临床风险因素;蓝色为21个生物标志物),并按重要性排序,最重要的变量得分为100分。


结论

数据驱动的常见心血管生物标志物的评估证实了先前的报告,即AF与BNP水平升高有关。还确定了FGF-23--一种与心脏肥大,慢性肾脏疾病和血管僵硬相关的蛋白质--作为AF的稳健标志物。在此项研究中,对年龄,性别,BMI和这两个生物标志物的简单评估有力地确定了发现和验证队列中的AF患者。



在临床实践中包括生物标志物测量可以更好地识别未诊断的持续性AF患者。研究进一步证实BNP(及其前体片段NT-proBNP)的升高是AF和心房扩张的标志物,说明了检测心房负荷和应变增加对识别AF患者的重要性。减少负荷--例如通过降压治疗--似乎有预防AF的潜力,对于治疗心房扩张或BNP升高的AF患者特别有用。FGF-23随着肾功能的下降而升高,并与慢性肾病患者的全因死亡率和心血管疾病有关。


分析表明,容量负荷(由BNP升高反映)和心脏僵化(由FGF-23升高反映)是AF的两个主要驱动因素,可能指向两种临床相关类型的AF,同时需要进一步研究以了解FGF-23和BNP升高与AF的机制。

Reference: Chua W, et al. Data-driven discovery and validation of circulating blood-based biomarkers associated with prevalent atrial fibrillation. Eur Heart J. 2019,40:1268-1276. doi: 10.1093/eurheartj/ehy815.
https://academic.oup.com/eurheartj/article/40/16/1268/5270657
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